Setelah satu tahun kasus pembunuhan yang terjadi di Woodsboro, Scream V (2022), Profesor Universitas Blackmore jurusan film, Laura Crane (Samara Weaving), dijebak oleh mahasiswanya sendiri. Ia dibunuh dengan cara ditikam dan sang pelaku melakukan copy-cut killer dari Ghostface. Pelakunya bernama Jason.

Jason sendiri bersama teman sekamarnya, Greg, ingin melanjutkan aksi pembunuhannya dengan mengincar kakak beradik Sam (Melissa Barrera) dan Tara Carpenter (Jenna Ortega) guna menyelesaikan film pembunuhan yang dibuat oleh Richie Kirsch juga Amber Freeman, para pembunuh di film Scream V.

Sialnya, Jason menerima telepon dari Ghostface yang berbeda, penelpon tersebut ternyata pembunuh baru. Ia menikam Jason juga Greg hingga tewas. Detektif Wayne (Dermot Mulroney) yang bertugas menyelidiki kasus tersebut lalu menghubungi Sam dan mengatakan bahwa kartu identitasnya ada di lokasi kejadian. Sam pun pergi ke kantor polisi bersama Tara.

Anehnya, Sam mendapat telepon dari nomor milik Richie Kirsch (Jack Quaid) yang sudah tewas dalam kejadian pembunuhan sebelumnya (Scream V). Begitu diangkat, suara khas pembunuh mengatakan bahwa kini Sam akan tewas juga. Secara mendadak seseorang dengan topeng ghostface pun mengejar Sam dan Tara.