Sabrina Spellman merupakan remaja dengan setengah keturunan manusia dan setengah keturunan penyihir yang tinggal di Greendale. Sepeninggal orang tuanya, dia tinggal bersama sepupunya, Ambrose dan dua orang bibinya, Zelda dan Hilda. Sebagaimana remaja lain, dia bersekolah dan mempunyai dua sahabat, Roz dan Susie. Selain itu, dia punya pacar bernama Harvey. Pada ulang tahun ke-16, Sabrina harus memilih antara tetap di dunia mortal yaitu dunia manusia pada umumnya.

Atau, menjadi penyihir yang akan membuatnya punya kekuatan. Sahabatnya belum tahu siapa Sabrina sebenarnya. Salah satu gurunya, Mary, terbunuh dan kesurupan Madam Satan yang membuat Sabrina ingin jadi penyihir. Dia pun diburu oleh tiga penyihir, The Weird Sisters yang memburunya karena dia setengah manusia dan setengah penyihir. Keluarga Sabrina didatangi Father Blackwood, ketua dari kelompok penyihir, Church of Night.

Dia mencoba meyakinkan Sabrina tentang ritual yang bernama Dark Baptism. Dia juga harus menandatangani Book of the Beasts dan mengabdi pada Dark Lord. Sabrina yang melihat ritual Dari Baptism nggak sesuai dengan ucapan Blackwood menolak untuk terlibat. Dia menjadi buruan para penyihir yang bernama Coven. Blackwood berusaha terus membujuk Sabrina yang ternyata sejak kecil sudah dibaptis. Sebagai jalan tengah, Sabrina akan menghadiri The Academy of Unseen Arts, sekolah para penyihir.

Kehadiran Sabrina di The Academy of Unseen Arts bukan semata-mata untuk belajar, melainkan menghentikan Satan. The Weird Sisters mencoba membuat Sabrina menjalani ritual sebelum dilawan dengan melibatkan siswa lain yang tewas karena ritual itu. Blackwood memintanya menyelesaikan puzzle bernama Acheron Configuration yang ternyata buatan ayah Sabrina. Setelah bisa menyelesaikan puzzle, dia bisa memunculkan setan.